Karyn Kusama napisala je i režirala svoj prvi dugometražni film „Girlfight“ 1999. godine Film je osvojio nagradu za režiju i glavnu nagradu žirija 2000. godine na Sundance Film Festivalu. 2004. godine režirala je znanstveno-fantastičnu ljubavnu priču „Aeon Flux“ za Paramount Pictures. U filmu su glumili Charlize Theron, Marton Csokas i Frances McDormand. Treći film iz njene režije bila je horor komedija “Jennifer’s Body”, koju je napisao Diablo Cody za Twentieth Century Fox.
